Atrofia Muscular Espinhal (AME): Causas, Tipos, Diagnóstico e os Tratamentos Mais Recentes

O que é Atrofia Muscular Espinhal (AME)?

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é um distúrbio neurodegenerativo causado por mutações no gene SMN1, responsável pela codificação da proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN). Trata-se de uma doença genética autossômica recessiva.
As mutações no SMN1 levam à perda progressiva dos neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal, resultando em fraqueza e atrofia muscular. A incidência da AME é de aproximadamente 1 a cada 10.000 a 20.000 nascidos vivos, com uma frequência de portadores entre 1 em 40 e 1 em 70 na população geral.
 Devido à sua gravidade em bebês, a AME é frequentemente chamada de “a principal causa genética de mortalidade infantil”.
A AME já foi considerada uma doença incurável. No entanto, desde o início do século XXI, os avanços no diagnóstico e no tratamento transformaram esse panorama.
 A descoberta dos genes SMN1 e SMN2, juntamente com o desenvolvimento de terapias aprovadas pela FDA, trouxe nova esperança real para os pacientes.

Sintomas e Classificação da Atrofia Muscular Espinhal (AME)

A manifestação clínica da Atrofia Muscular Espinhal (AME) varia de acordo com a idade de início e a gravidade da doença.
 A AME é classificada em cinco tipos principais (Tipo 0 a IV):

• Tipo 0 – A forma mais grave, com início ainda antes do nascimento e progressão rápida para insuficiência respiratória severa logo após o parto.
• Tipo I (Doença de Werdnig–Hoffmann) – Tipo grave, com início antes dos 6 meses de idade; os bebês afetados não conseguem sentar-se de forma independente.
• Tipo II (Doença de Dubowitz) – Tipo intermediário, com início antes dos 18 meses de idade; os pacientes conseguem sentar-se sem apoio, mas não conseguem ficar em pé ou andar sozinhos.
• Tipo III (Doença de Kugelberg–Welander) – Tipo leve, com início após os 18 meses de idade; os pacientes podem ficar em pé e andar de forma independente.
• Tipo IV – A forma mais leve, com início após os 30 anos de idade.

Genética da Atrofia Muscular Espinhal (AME): Genes SMN1 e SMN2

Em 1990, Gilliam et al., nos Estados Unidos, e Melki et al., na França, mapearam independentemente o locus genético da AME para a mesma região do cromossomo 5q13.
Em 1995, dois genes relacionados à AME — SMN1 e SMN2 — foram identificados nessa região 5q13.
 Esses dois genes são parálogos, ou seja, compartilham origem comum, mas desempenham papéis distintos:

• O gene SMN1, localizado na extremidade telomérica, é o gene responsável pela AME; sua perda ou defeito causa a doença, resultando em diferentes fenótipos clínicos.
• O gene SMN2, localizado na extremidade centrômerica, atua como gene modificador da AME; o número de cópias do SMN2 está associado à gravidade da doença.

Originalmente, acreditava-se que os genes SMN1 e SMN2 existiam em uma duplicação invertida, porém, recentemente, foi proposto um modelo de duplicação em tandem.